乙肝创新药物DF-006，可刺激肝脏宿主免疫反应，1b期试验进展

在2024年欧洲肝脏研究学会大会上(EASL，意大利米兰进行)，研究人员介绍了一款正处在I期临床试验后半阶段的DF-006最新开发进展。

乙肝创新药物DF-006，可刺激肝脏宿主免疫反应，1b期试验进展

这是一项I期随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心临床研究，评估了DF-006对病毒学抑制慢性乙肝患者的安全性、耐受性和抗病毒活性（1b期研究）。

DF-006是一种口服(PO)小分子前药，可激活α蛋白激酶1并刺激肝脏中的宿主免疫反应。正在进行1期研究，即DF-006-1001，评估了DF-006或安慰剂(PBO)在健康志愿者中的安全性、药代动力学和药效学(PD)，以及DF-006在病毒学抑制(VS)乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者中的安全性、抗病毒活性和PD。以下是来自两个已完成CHB队列的初步盲法安全性和抗病毒结果。

该研究由3个CHB队列组成。第一组(0.4微克 DF-006/PBO)和第二组(0.7微克 DF-006/PBO)已完成研究；最后一组(1 微克 DF-006/PBO)正在进行中。DF-006或PBO(6:2)与之前规定使用的核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)一起，每周一次（QW） PO给药，持续4周（第1、8、15和22天）。

最后一次给药后，受试者在第29、36、43和50天接受随访。在完成分组的16名随机受试者中，有2名来自0.4微克DF-006/PBO分组的受试者因用药前的方案偏差而被排除在疗效分析之外。

研究结果：未发生严重不良事件、研究中止、特别关注的不良事件、3-4级治疗突发不良事件（TEAEs）或具有临床意义的生命体征、心电图或尿液分析异常。有1名受试者（0.7微克 DF-006/PBO）在最后一次服用试验用药物（IP）1周后出现轻度丙氨酸氨基转移酶(也称谷丙转氨酶，ALT)升高；这与试验用药物无关。

有2名受试者报告了可能与试验用药物相关的3种TEAEs（消化不良、气喘和疲劳）；所有TEAEs均为1级（轻度），并在1-3天内缓解，无需医疗干预。

在基线乙肝表面抗原（HBsAg）大于2000 IU/ml的受试者中（0.4微克DF-006，3人；0.7微克DF-006，4人；PBO，1人），第36天时，0.4微克和0.7微克DF-006剂量组中的HBsAg调降率分别为33%和75%。第50天时，服用 0.4 微克和 0.7 微克DF-006的受试者中HBsAg下降分别有67%和50%。

PBO受试者错过了第36天和第50天的样本采集，但第22天和第29天HBsAg没有下降。第36天和第50天，DF-006受试者的HBsAg下降幅度约为 0.02 log10 IU/ml 至 0.40 log10 IU/ml。在整个研究过程中，所有受试者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA和HBV RNA均低于定量下限。

研究结论：这项对于病毒学抑制e抗原阴性慢性乙肝受试者研究中，DF-006口服剂量高达1微克的4周给药后，通常具有良好安全性与耐受性。大多数基线HBsAg>2000IU/ml 的病毒学抑制慢性乙肝受试者在治疗结束后，HBsAg均有所下降。这些数据支持DF-006在2期研究中进一步评估。

来自新西兰奥克兰大学医学教授、首席肝病学家医学博士Edward Gane点评：慢性乙型肝炎目前还没有有效的治疗方法。DF-006具有新颖的作用机制，能够刺激人体自身的免疫系统帮助清除感染。作为每周给药一次的口服药物，DF-006有望成为HBV联合治疗方案中的首选免疫调节剂。

来自上海药苑生物科技有限公司（Drug Farm，药物牧场）首席医疗官Jeysen Yogaratnam博士点评：DF-006在临床前研究中表现出了强大的抗病毒反应，包括抑制cccDNA和T细胞募集。这项试验数据现在为一种具有新作用机制的药物提供了临床支持，这种药物可用于帮助治疗慢性乙肝。

小番健康结语：研发思路，药物牧场的在研新药DF-006是一种能有效刺激肝脏局部先天免疫的口服剂型ALPK1激动剂免疫调节剂。研究最近进度，1期研究在健康志愿者的单次及多次递增剂量研究，以及在病毒学抑制乙肝e抗原阴性CHB的递增剂量评估已完成。以上研究主要指DF-006的1b期临床试验，该试验数据和结论已经在今年欧肝会上展示。